Waarom bierviltjesberekeningen over het virus niet werken
Wiskundige modellen Afstand houden, scholen sluiten, ‘lockdown’: bij het RIVM rekenen hypercomplexe wiskundige modellen alle maatregelen na. NRC sprak er vijf wetenschappers over. „Zonder wiskundige modellen is niet te begrijpen wat je ziet.”
Carola HoutekamerMarcel aan de Brugh
22 maart 2020
Leestijd 9 minuten

Illustratie Tjarko van der Pol
Toen rond de jaarwisseling rond begon te zingen dat er in de Chinese stad Wuhan veertig mensen een longontsteking met onbekende oorzaak hadden opgelopen, keken ze in Bilthoven eventjes op. „Wel interessant, vonden we”, zegt Jacco Wallinga van het RIVM. „Knap gevonden van de Chinezen.” Verder geen wereldnieuws.

Tótdat er in de tweede week van januari ineens twee reizigers met dezelfde aandoening werden uitgepikt in Thailand en Japan. „De kans dat je een besmette reiziger pakt is heel klein. Dit zag er niet goed uit. Er moesten veel meer mensen ziek zijn.”

Meteen zette Wallinga, hoofd modelleren van infectieziekten, drie van zijn veertien mensen aan het rekenen. Hoeveel besmettingen zouden er, terugrekenend, eigenlijk zijn? Wat betekende dit voor Nederland? Met het Chinese nieuwjaar erbij? Hoeveel mensen komen er doorgaans uit Wuhan naar Nederland gevlogen?

Het is rekenen, rekenen, rekenen, ver voorbij het punt waarop een menselijk brein het zelf nog kan.
De eerste resultaten waren „nogal alarmerend”, zegt Wallinga. „We hingen meteen aan de bel.”

Sinds die tweede week van 2020 werkt de afdeling van Wallinga alle avonden en alle weekends door. Ze proberen grip te krijgen op de gloednieuwe ziekteverwekker die in razend tempo om zich heen grijpt: het virus SARS-CoV-2. Hoe en hoe snel verspreidt het zich? Wie worden er ziek? Hoeveel procent van de zieken overlijdt? In diezelfde tijd rekenen ze in Bilthoven een hele verzameling maatregelen door. Wat als we niks tegen het virus doen? En als we wel ingrijpen? Het zijn de ‘scenario’s’ waarover premier Mark Rutte in zijn speech sprak, elk onderbouwd met een waaier aan grafieken voor verspreiding, ziekenhuisopnames, doden.

OVER DE ILLUSTRATIE

Voor de tekening bij dit artikel heeft illustrator Tjarko van der Pol zich laten inspireren door het Japanse eiland ‘Hashima’: „In de jaren 70 was het eiland nog de dichtstbevolkte plek op aarde (meer dan 5.000 inwoners op een vierkante kilometer). Op het eiland was onder andere een ziekenhuis, een school en een winkel. De mensen die er voor de kolenmijn werkten, leefden geïsoleerd van de buitenwereld. Toen de mijn werd stilgelegd, moesten de inwoners het eiland per direct verlaten. Sindsdien is het een spookeiland.”
Waar dit soort grafieken doorgaans maandenlang liggen te verstoffen op de bureaus bij wetenschappelijke tijdschriften, vormen ze nu de basis voor zeer ingrijpend overheidsbeleid dat burgerrechten inperkt en de economie beschadigt. Real time, zonder tests. Moeten de basisscholen dicht? De hbo’s? De crèches? Of gaat het aantal zwaar zieken dan misschien omhoog, omdat de kinderen de hele dag bij een generatie daarboven zitten? Welk effect heeft het sluiten van cafés? Winkels? Kantoren? Wanneer bereiken we groepsimmuniteit? Bij hoeveel besmettingen per dag, per week raken de intensive cares vol? Helpt het handenschudverbod echt?

Het is rekenen, rekenen, rekenen, ver voorbij het punt waarop een menselijk brein het zelf nog kan.

En wat doet een totale lockdown, dat iedereen alleen nog maar binnen zit? „Dat hangt nogal af van wat je eronder verstaat”, zegt Wallinga. „Zorgwerkers nu binnen laten zitten kan niet.”

Hypercomplexe werkelijkheid
Ze zeggen het stuk voor stuk, de vijf wetenschappers die NRC voor dit artikel sprak, allemaal gespecialiseerd in modellering van uitbraken van infectieziekten. Zonder wiskundige modellen is de verspreiding van een infectieziekte niet te voorspellen, en is het effect van een maatregel niet door te rekenen. Bierviltjesberekeningen op Twitter werken niet in een hypercomplexe werkelijkheid waarin ziektes anders uitpakken per leeftijd, geslacht of bevolking. In een wereld waarin virussen hun eigen verspreidingssnelheid veranderen, omdat ze dwingen tot ander gedrag, of hun eigen dragers uitroeien, lopen lijnen niet recht. Het barst van de onverwachte drempelwaardes, zelfversnellende effecten en elkaar versterkende parameters.

Het was de uitbraak van hiv in de jaren 80 die het inzicht bracht dat we niet zonder complexe modellen konden, zegt Mart de Jong, hoogleraar kwantitatieve veterinaire epidemiologie aan de universiteit van Wageningen aan de telefoon. In het Westen was in de decennia daarvoor het idee gegroeid dat infectieziekten iets van het verleden waren, te danken aan hygiënemaatregelen, vaccins, antibiotica, de uitroeiing van pokken.

Lees ook: Waarom verschilt de aanpak zo per land? En 34 andere vragen over het coronavirus
„Aids heeft het Westen wakker geschud”, zegt De Jong. Het maakte glashard duidelijk dat de modellen die tot dan toe gebruikt werden niet complex genoeg waren. Die gingen uit van een homogene populatie met individuen die allemaal even vatbaar zijn. Maar de overdracht van hiv hangt sterk af van geslacht, leeftijd en seksuele geaardheid. Met een model dat die categorieën uitsplitste, kon de epidemie ineens veel exacter worden voorspeld. Ook wisten de modellen raad met het fenomeen dat de uitkomst van hiv, de dood, sterk van invloed is op de verspreiding van hiv zelf, een moeilijk te berekenen feedback loop.

Wiskundige modellen belandden al snel in het hart van de bestrijding van nieuwe infectieziekten die de wereld de afgelopen twintig jaar teisterden: mond-en-klauwzeer in 2001, sars in 2003, vogelgriep in 2005, Mexicaanse griep in 2009, ebola van 2013 tot 2016, zika in 2015 tot 2016. En nu helpen ze bij de bestrijding van de nieuwe grote onbekende: corona.

Illustratie Tjarko van der Pol
Extreme stroomversnelling
„Laten we eens een basistransitiemodelletje maken”, zegt Hans Heesterbeek, hoogleraar theoretische epidemiologie aan de Universiteit Utrecht aan de telefoon. Hij werkt vanuit huis in Den Bosch. Heesterbeek heeft aan een hele serie overdraagbare ziektes gerekend: griep, dengue, het westnijlvirus, runderpest, blauwtong, pestuitbraken in Kazachstan. Sinds een paar weken is hij permanent bezig met het nieuwe coronavirus.

Alles zit in zo’n extreme stroomversnelling, zegt hij. Hij leest iets voor uit zijn eigen artikel dat hij op 6 maart naar toptijdschrift The Lancet stuurde, over de effecten van allerlei overheidsmaatregelen op de verspreiding van corona. Hij probeert een driedimensionale grafiek in de bijlage uit te leggen. „Hmmm, misschien hadden we die as wel beter om kunnen draaien.” Nu ja, zegt hij, „het stuk werd ook in vijf uur geaccepteerd en stond binnen een dag op de site”.

In beginsel, zegt Heesterbeek, doet zo’n transmissiemodel dit: het beschrijft en voorspelt hoe snel de verspreiding van een infectieziekte verloopt door een groep mensen. Daarvoor zijn in de simpelste variant drie getallen nodig.

Eén: hoe lang duurt het voordat iemand besmettelijk is, nadat-ie zelf besmet is? Een typische grieppatiënt besmet bijvoorbeeld na één of twee dagen alweer de volgende, bij corona wordt dat geschat op zes dagen, maar mogelijk korter. Twee: hoe lang duurt die besmettelijke fase? En drie: op hoeveel mensen draagt één besmet persoon het virus gemiddeld over, ervan uitgaande dat iedereen in de populatie het nog kan krijgen. Dat is uit te drukken in het besmettingsgetal, de befaamde ‘R0’. Heesterbeek: „Als je met die getallen gaat rekenen, dan zie je het verloop van het aantal besmettingen over de tijd.” De overbekende coronacurve dus – die met die hele scherpe piek van nieuwe gevallen.

Schatting per leeftijdsgroep
De modellen die nu op de servers van het RIVM draaien, zijn uitgebreider en hebben veel meer datahonger. Jacco Wallinga van het RIVM voert ze in ieder geval drie soorten gegevens. Hij gaat er even voor zitten. „Ik zie dit maar als mijn pauze.”

Eerst de bevolking. Alle mensen die in hetzelfde jaar geboren zijn, vormen in de RIVM-modellen één groep. Van elk geboortecohort voert het RIVM het percentage dat extra risico loopt in. „Dat komt van het CBS, dat zijn de mensen die een oproep van de huisarts krijgen voor een griepprik.”

Per leeftijdsgroep probeert het RIVM vervolgens te schatten hoe besmettelijk die is. Wallinga: „Uit een goed geanalyseerde dataset uit Shenzhen blijkt dat kinderen minder besmettelijk zijn. Precies het omgekeerde als bij griep, waar kinderen de motor van de epidemie zijn. Maar dit is een inschatting hoor, het is nog niet zo hard.”

In een wereld waarin virussen hun eigen snelheid veranderen, lopen lijnen niet recht
De grootste bak data die in de RIVM-modellen gaat, komt van een omvangrijke Nederlandse studie uit 2017. Daarin staat, uitgesplitst op geslacht en leeftijd, wie met wie contact heeft, hoe vaak, in welke context en hoe lang. Wallinga: „Die set is heel belangrijk.” Uit die studie blijkt bijvoorbeeld dat mensen gemiddeld twaalf contacten hebben per dag, het overgrote deel met leeftijdgenoten. Dat contact vindt, grosso modo, voor een derde thuis plaats, een derde op het werk of school en een derde in het openbare leven, zoals in cafés en sportclubs.

Met die data kan het RIVM ineens aan heel veel knoppen draaien. Wil je weten wat er gebeurt als je de cafés sluit, dan haal je die leeftijdscategorieën en contacten eruit. Het effect van sluiting van de crèches kan heel gericht berekend, idem voor thuiswerken, waarbij je de thuiscontacten dan wel moet opschroeven.

Waarom twijfelde het RIVM eigenlijk zo over het effect van schoolsluiting? Wallinga: „We zagen die maatregel niet heel sterk terug in de resultaten, ook niet als je de besmettelijkheid van kinderen opschroeft. Als je die thuishoudt, zitten ze bij volwassenen, hè. Maar we moeten dit wel echt beter weten. Dat merkten we in het politieke debat. Wij denken bij het RIVM dat schoolsluiting niet essentieel is, maar we kunnen gewoon de onderbouwing niet goed laten zien.”

Schatten, uitzoeken, bijstellen
De wetenschappers die NRC spreekt zijn niet bang om toe te geven dat het bij modelleren om schatten, uitzoeken en bijstellen gaat. Zelfs het simpelste modelletje zit vol onzekerheden.

Marc Baguelin is wiskundig epidemioloog bij het MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis van het Imperial College in London, Cécile Viboud is epidemioloog bij het Amerikaanse National Institutes of Health in Bethesda. Het duurt dagen voordat ze terugbellen, want ze draaien overuren.

Beiden herinneren zich nog heel goed de hectische uitbraak van de Mexicaanse griep, die in 2009 een pandemie werd. Baguelin: „In het begin was er veel onzeker over het virus. Terwijl er, net als nu, grote politieke besluiten moesten worden genomen.”

Ze wijzen allebei op de eerste grote onzekerheid bij dit virus: de besmettelijkheid. Viboud weet nog hoe zo snel mogelijk het besmettingsgetal bij de Mexicaanse griep moest worden ingeschat. „Als houvast houd je dan een waarde van een verwante ziekteverwekker aan die een epidemie heeft veroorzaakt.” Bij de Mexicaanse griep werd dat de waarde van de Spaanse griep uit 1918. Gaandeweg hopen wetenschappers een nauwkeurige waarde te krijgen.

Het besmettingsgetal van dit coronavirus staat nu in veel modellen op of rond 2,5: één persoon besmet 2,5 anderen. Maar sommigen denken dat dit richting de vijf kan gaan. En misschien fluctueert de waarde wel, zoals bij de ebola-epidemie. „Bij ebola werden mensen bang voor contact en gingen ze elkaar mijden”, zegt Baguelin.

Lees ook: De les van de Spaanse griep: houd afstand!
Tweede grote onzekerheid: dodelijkheid. Wat is het percentage besmette mensen dat aan de ziekte overlijdt? Daarvoor moet je wel het aantal besmetten weten, maar nu wordt maar beperkt getest. Viboud vertelt dat bij de Mexicaanse griep het sterftepercentage in eerste instantie honderd keer te hoog is ingeschat. „Toen na antilichaamtests bleek dat veel meer mensen een besmetting hadden doorgemaakt, met nauwelijks of milde klachten, is besloten geen verdere interventies meer te doen.”

Nog een onbekende: hoe lang ben je besmettelijk? Heesterbeek van de universiteit Utrecht wijst op een kleine studie naar 17 Chinese patiënten, waarin het erop lijkt dat de besmettelijke periode veertien dagen beslaat. „Zeven dagen hoog, zeven dagen laag. Maar dit zijn maar 17 mensen, hè.” En blijven mensen wel immuun?

De stagiair uit Wuhan
Om toch snel de omvang of snelheid van een uitbraak in te kunnen schatten, moeten wetenschappers creatief zijn. Er draaien nu modellen met individuele gezondheidsgegevens, met resultaten van dna-tests, met vlucht- en verkeersdata. Viboud: „Landen die veel testten, zoals Taiwan en Zuid-Korea, konden op basis van het aantal positieve tests bij reizigers terugrekenen hoe groot de uitbraak in Wuhan en China ongeveer moest zijn”. Zo kwamen Amerikaanse wetenschappers vorige week met veel hogere aantallen mensen die in Wuhan besmet waren dan gedacht, voordat op 23 januari een reisverbod kwam. Dat deden ze door het aantal mensen dat dagelijks reisde tussen 375 Chinese steden te combineren met de virusverspreiding in de twee weken voordat de regio op slot ging en in de twee weken daarna.

Maar vaak is het tasten in het duister, zelfs naar een eenduidig feit als de incubatietijd. Het RIVM was één van de eersten in de wereld dat het uitrekende. Jacco Wallinga: „Dat was toevallig omdat we een Japanse postdoc in huis hebben. Die kende een Chinese wetenschapper in de VS, die data uit China had vertaald en in een Google-spreadsheet had gezet. De postdoc wees ons daar op, en daar zijn we aan gaan rekenen. De incubatietijd lijkt zo’n vijf tot zes dagen te zijn.” Puur geluk, ja. Ook geluk is dat het RIVM een stagiair uit Wuhan heeft rondlopen. „Er ligt nog heel veel onvertaalde data in China. De stagiair heeft al veel voor ons boven water gehaald.”

Niet achterop een envelop
De burger die vorige week premier Rutte hoorde praten over besmettingsgolven en uitgesmeerde pieken, kan de werkelijke berekeningen daarachter niet doorgronden. Op Twitter en Facebook circuleren toch allerlei ‘back of the envelope’-berekeningen met dodentallen en oproepen tot een totale lockdown van „een paar weken” waarna alles voorbij zal zijn.

Maar de complexe wiskunde in de epidemiologie is niet achterop een envelop te doen. De modellen kunnen, beter dan mensen, inzichtelijk maken waar contra-intuïtieve effecten en cruciale omslagpunten liggen.

Wallinga vertelt over zo’n „totaal tegenintuïtief” effect dat hij in zijn eerdere modellen zag. Griepvaccinaties bij kinderen blijken juist voor hevigere griepuitbraken te zorgen. „Dat komt, denken we nu, omdat er door die vaccinaties minder natuurlijke immuniteit wordt opgebouwd in de bevolking, die beter beschermt. Als je dan een keer een mismatch hebt tussen het vaccin en de griep van dat jaar, dan heb je écht een grote uitbraak.”

Je bedenkt het vooraf niet, zegt Wallinga. „Maar als je het ziet in je model, en je gaat redeneren, dan is het ineens logisch.”

Heesterbeek kan meer van dat soort verrassingen opnoemen. Hij zag dat populaties woestijnratten nul pestuitbraken hebben, tótdat hun holen meer dan 35 procent bewoond zijn. En dat suboptimaal vaccineren tegen rode hond slechter werkt dan helemaal niet. „Het zijn waarnemingen die je niet zonder modellen kunt begrijpen.”

Daarom zijn die modellen zo zinnig, zeggen de wetenschappers. Die kunnen snel uitrekenen dat het sluiten van landsgrenzen geen zin heeft als je zelf een besmettingshaard bent, of dat groepsimmuniteit óók een dempend effect heeft voordat het hoog genoeg is om het virus in te dammen.

Maar niets is zeker. Wallinga: „We doen nu uitspraken over de piek in het aantal besmettingen per dag als je helemaal geen maatregelen neemt. Maar we zullen er nooit achterkomen of dat wel klopt.
— Lees op www.nrc.nl/nieuws/2020/03/22/berekeningen-die-je-niet-meer-op-een-bierviltje-doet-a3994580